Crédito das fotos: Gutemberg Brito/IOC/Fiocruz
Uma pesquisa da liderada pelo Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) mostra que a bactéria Mycobacterium leprae, causadora da hanseníase, pode inibir um importante mecanismo da imunidade nos pacientes: a autofagia, que promove a destruição de microrganismos intracelulares nas células de defesa conhecidas como macrófagos. Segundo as análises, a supressão da autofagia está associada com os casos mais graves da doença, chamados de multibacilares, pois os pacientes apresentam grande número de lesões com alta carga bacteriana.
Realizado em colaboração com o Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI/Fiocruz), Instituto Lauro de Souza Lima (ILSL), em São Paulo, e Universidade de Cologne, na Alemanha, o trabalho foi publicado na revista científica Plos Pathogens, nessa quinta-feira, dia 5.
De acordo com a coordenadora do estudo, Roberta Olmo Pinheiro, pesquisadora do Laboratório de Hanseníase do IOC/Fiocruz, além de ampliar o conhecimento sobre o agravo, o achado aponta para a possibilidade de novas terapias. “Nos últimos anos, pesquisas destacaram a importância da autofagia no controle da tuberculose e da leishmaniose, mas o papel do mecanismo na hanseníase ainda não tinha sido estabelecido”, explica.
“Nossos resultados sugerem que proteínas da via da autofagia poderiam ser alvos terapêuticos, uma vez que a ativação desse mecanismo parece contribuir para o controle do agravo”, acrescenta a farmacêutica. Segundo Roberta, o tratamento atual da hanseníase, baseado na combinação de antimicrobianos, é eficaz. Assim, os novos fármacos teriam função complementar.
Investigação detalhada
Pela sua relevância, a autofagia foi destacada no Prêmio Nobel de Medicina em 2016. O cientista japonês Yoshinori Ohsumi recebeu a láurea por descobrir os genes envolvidos na regulação do mecanismo. O processo ocorre em todas as células com o objetivo de degradar estruturas, tanto para obtenção de nutrientes como para eliminação de moléculas. Nos macrófagos, que são células de defesa, a autofagia tem características particulares, participando da destruição de microrganismos que se alojam no interior das células.
O autor do estudo Bruno Jorge de Andrade Silva, doutorando do Programa de Biologia Parasitária do IOC/Fiocruz
Para investigar o papel da autofagia na hanseníase, os pesquisadores analisaram amostras de lesões de mais de 50 pacientes atendidos no Ambulatório Souza Araújo, primeiro centro brasileiro especializado na doença a atuar alinhado a normas internacionais de qualidade em assistência. Eles foram classificados em dois extremos da apresentação dos sintomas: os multibacilares, que apresentam diversas lesões com carga bacteriana, e os paucibacilares, que têm poucas lesões com quantidade reduzida de microrganismos.
Utilizando diferentes métodos de investigação, os cientistas observaram a presença de vesículas características da autofagia e de proteínas consideradas marcadores do processo nas células. A expressão de genes envolvidos na regulação do mecanismo também foi avaliada. Todos os dados apontaram para a inibição da autofagia nos pacientes multibacilares e ativação nos indivíduos paucibacilares.
Paralelamente, experimentos em cultura de células indicaram que o Mycobacterium leprae atua para suprimir a autofagia. Nos ensaios, os pesquisadores verificaram que a infecção de macrófagos por bacilos mortos estimula o mecanismo. No entanto, quando as mesmas células são infectadas pelos microrganismos vivos, a autofagia não é ativada.
Considerando os fatores que podem influenciar a autofagia, os cientistas investigaram os efeitos da molécula interferon-gama sobre o processo. Produzida durante a resposta imune, essa substância atua como sinalizador entre as células, induzindo a autofagia, entre outros mecanismos. Nos pacientes paucibacilares, os níveis de interferon-gama aumentam consideravelmente na resposta à infecção pelo Mycobacterium leprae, o que não ocorre nos indivíduos multibacilares. Os testes mostraram que a inibição da autofagia nos macrófagos de pacientes multibacilares pode ser revertida pela ação do interferon-gama.
“Os resultados nos levaram a formular uma hipótese: como estratégia para escapar do sistema imune, o Mycobacterium leprae é capaz de inibir a via da autofagia. Nos pacientes paucibacilares, a secreção de interferon-gama consegue contrabalançar a inibição, o que favorece o controle da infecção. Já nos pacientes multibacilares, que apresentam um perfil diferente de resposta imune, isso não ocorre e a infecção avança˜, afirma o autor do estudo Bruno Jorge de Andrade Silva, doutorando do Programa de Biologia Parasitária do IOC/Fiocruz.
Papel da imunidade
A coordenadora do estudo, Roberta Olmo Pinheiro, pesquisadora do Laboratório de Hanseníase do IOC/Fiocruz, e coautora da pesquisa, Mayara Garcia de Mattos Barbosa, doutoranda da pós-graduação em Biologia Parasitária da instituição
Ao contrário do que ocorre em muitos agravos, a existência de quadros leves e graves de hanseníase não está ligada a uma evolução progressiva dos casos. Alguns pacientes desenvolvem a forma multibacilar logo após a infecção pelo Mycobacterium leprae, enquanto outros podem permanecer por anos com perfil paucibacilar. Entre os dois extremos, há indivíduos com quadros intermediários, chamados de borderline, o que significa fronteira, em tradução literal do inglês.
Além de trazer consequências para a saúde, a variedade de apresentações impacta na transmissão da hanseníase. Os pacientes com baixa carga de parasitos não propagam o agravo. Já aqueles com alta carga podem transmitir a infecção por meio das secreções nasais e da saliva, caso não estejam em tratamento.
“Ainda não existem marcadores que possam indicar previamente a propensão para uma das formas da doença, mas alguns fatores associados aos diferentes quadros são conhecidos. Além de aspectos genéticos, as diferenças no perfil de imunidade dos pacientes são importantes para a evolução da hanseníase. A pesquisa mostra que a autofagia desempenha um papel significativo nesse processo”, detalha a coautora da pesquisa, Mayara Garcia de Mattos Barbosa, também doutoranda da pós-graduação em Biologia Parasitária do IOC/Fiocruz.
Perspectivas futuras
Além de investigar os casos multibacilares e paucibacilares, o estudo analisou amostras de pacientes que desenvolveram uma complicação grave de hanseníase conhecida como reação reversa. Associado principalmente aos quadros intermediários ou multibacilares, esse tipo de episódio pode ocorrer antes, durante ou após o fim do tratamento. Nesses casos, os pacientes apresentam uma resposta imunológica exacerbada, com forte inflamação, que acaba por provocar danos ao organismo.
A pesquisa identificou que a inibição da autofagia é revertida durante a reação reversa, que é marcada pela elevação dos níveis de interferon-gama. “Nas próximas etapas, vamos aprofundar a investigação sobre o papel da autofagia na reação reversa e verificar se interferir nessa via pode ser um caminho para prevenir esse tipo de episódio”, adianta Roberta.
Fonte: Agência Fiocruz de Notícias
